Science：癌症免疫疗法新靶标——VISTA

虽然机体需要有力的免疫来对抑止感染，但免疫系统也必须控制这种反应的其中所心，以免对健康组织造成伤害。在基本上10年里，美国科学界Randolph Noelle芝加哥大学一个团队已经推测了许多被免疫系统用来“紧张”免疫的分子结构。不过，尽管这些被引述为“负病态需将通气q”的分子结构通常是有益的，必须通过通气T蛋白对自身抑止原的免疫来约束诱发的发展，但它们也亦会像“减速”一十分相似约束免疫系统对癌蛋白的袭击。VISTA就是这类负病态需将通气q中所的一种, 在肠胃炎高血压功用中所起着关键功用。

VISTA全都引述为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在活化的T淋巴蛋白上解读的负病态需将通气q不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上解读的抑制功用病态酶。无论如何已为证据得出有结论，敲除VISTA基因序列亦会大幅上调T蛋白介导的抑止抵抗力。

在1年末17日当前登载于ScienceMagazine上的一项研究课题中所，Noelle芝加哥大学一个团队促使调查了VISTA在维持naïve T蛋白噩梦和耐受总体的动态[1]。

研究课题推测，VISTA的基因序列紊乱亦会随之而来naïve T蛋白亚群的原先常见于：噩梦（不活动）亚群非常大减缓，记忆十分相似应答T蛋白亚群缩减。在缺乏固有VISTA解读的意味著，naïve T蛋白在一般说来遗传基因序列和应答总体显出有为亦会对T蛋白酶和蛋白q刺激产生更强的响应。VISTA基因序列紊乱或用抑止体阻绝VISTA亦会随之而来抑止原特异病态T蛋白非常大扩增以及耐受病态减低。不过，在炎症有条件下，VISTA在抑止原特异病态T蛋白上的解读减低，其约束 naïve T蛋白响应的并能亦会消失。研究课题者们认为，这些推测得出有结论，VISTA是naïve T蛋白一个独特的负病态需将酶。

Noelle芝加哥大学表示，VISTA或许是通气肠胃炎和诱发病态哮喘中所免疫一个有意思的机理。就像其它负病态需将通气q一十分相似，在肠胃炎中所阻绝VISTA或许亦会增强寄生物产生抑止特异病态免疫的并能。

事实上，以外，已为单糖结构VISTA的抑制剂进入针灸研究课题阶段，如CA-170。

CA-170是一款可选择病态单糖结构PD-L1和VISTA的口服单糖结构双重拮抑止剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1带有相似的构件，两者都是T蛋白动态的有效地抑制功用q。无论如何已为生物研究课题得出有结论，PD-1/PD-L1相互功用以及VISTA的联合阻绝可有所改善某些模型中所的抑止反应[2]。针灸前数据集推断，CA-170在多种模型中所显出有出有了类似PD-1或VISTA抑止体的抑止功用，且流行病学研究课题验证其是公共安全都的。

2年末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将拨款并开展一项IIb/III期随机研究课题，在约240举例非结节非小蛋白肠胃炎(nsNSCLC)症状中所检验CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上登载CA-170疗程多种类型（除此以外nsNSCLC）症状的IIa期“篮子研究课题”的针灸数据集。研究课题结果推断，与各种PD -1/PD-L1抑止体相比较，CA-170在nsNSCLC症状中所推断出有了良好的公共安全都病态和有效地病态。数据集支持CA-170不太或许成为nsNSCLC的疗程可选择。

除了单糖结构CA-170，Curis还在月内1年末从ImmuNext公司拿到了开发和商品化可用肠胃炎疗程的VISTA抑止体的大中所华区全都球权利，除此以外ImmuNext的领先锂CI-8993（无论如何为JNJ-61610588）——一款处于针灸阶段的VISTA单抑止。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen技术开发。2016年，Janssen启动时了CI-8993的针灸研究课题，在Ia期试验中所检验其疗程晚期本体瘤的公共安全都病态、药代动力学和药效学。研究课题招集了12举例症状，其中所1举例症状出有现了与蛋白q无罪释放综合征总体的剂量约束副功用。之后，Janssen可选择终止研究课题，ImmuNext原先拿到了对CI-8993的控制权。根据当前的协约，Curis计划书在2020年开动CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被引述为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同义物），可追溯于2011年3年末由Noelle芝加哥大学一个团队推测。登载于Journal of Experimental MedicineMagazine上的研究成果了解到，VISTA是负通气T蛋白反应的一种新型免疫通气分子结构，或许在诱发的发展以及肠胃炎免疫监视中所发挥着功用[3]。年末7年末，耶鲁大学陈列室直讲师一个团队在The Journal of ImmunologyMagazine上登载的一项研究课题引述，他们推测了PD-1H（之后被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在人人体内多种组织（除此以外脾脏、心脏、大脑、肠胃、下肢、胰脏、睾丸等）中所以及造血蛋白表面尤其解读[4]。

此后，随之有与VISTA（PD-1H）总体的研究课题登载。两三年前，思坦维在开发PD-1抑止体的同时注目到了VISTA（PD-1H）这个免疫通气分子结构，并启动时总体抑止体的共同开发。然而，由于无论如何始终未确认出有VISTA（PD-1H）的锂或酶，针对该机理的抑制剂共同开发岗位受到了一定的妨碍。不过，近两年，科学界们美联社了一些总体进展。举例如，2018年9年末，来自R&D Systems公司的研究课题人员年末美联社了VISTA（PD-1H）的锂——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制功用生命体T蛋白动态[5]。而2019年10年末，来自BMS的一个团队在一篇Nature研究成果中所了解到，VISTA（PD-1H）在酸病态pH有条件下（如微环境中所一十分相似）可选择病态地参予和抑制功用T蛋白，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)核苷酸介导其与粘附和共抑制功用酶（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择芝糖蛋白锂-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)建构。研究课题还断定，在酸病态环境下可选择病态阻绝VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互功用的抑止体足以在人体内逆转VISTA介导的高血压功用[6]。

除了这些推测，陈列室直讲师及其合作者月内1年末在PNASMagazine上登载了一项不可或缺成果，了解到了生命体VISTA(PD-1H)胞外域晶体构件（灵敏度1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)特征构件对其动态的贡献，这些推测对以后的抑制剂共同开发带有不可或缺指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一十分相似炙手可热，但VISTA（PD-1H）应该亦会越来越受注目，且是一个倒是的机理。中期研究课题推断，单糖结构VISTA（PD-1H）的抑止体建构位点不同或许亦会造成了全都然相反的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）抑制功用免疫，另一种是抑制功用VISTA（PD-1H）应答免疫。对VISTA（PD-1H）锂或酶的认识越来越准确将有利近期的抑制剂共同开发。或许该机理再度能没法保健食品，要取决于能否筛选出有“合适的抑止体”。尽管以外这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）抑止体既有疗程诱发病态哮喘的商业价值（补充：陈列室直讲师一个团队2019年12年末登载在Science Translational Medicine上的一篇研究课题推测，给红斑狼疮模型人人体内注射PD-1H难受病态抑止体后，人人体内不仅发病时间延迟，皮肤哮喘也再次紧张[8]），也有抑止的希望，因此，是一个值得继续探索和有鉴于此的机理。

总体研究成果：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺十分相似刚毛病态癌中所cyclin+D1、p27、Ki67解读的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 陈列室直一个团队连发两文美联社PD-1H高血压功用通路在诱发病中所的功用